Le mutazioni gain-of-function del canale ionico Slack spesso provocano gravi patologie legate all’epilessia e la disponibilità limitata di farmaci come opzioni terapeutiche per il trattamento di queste condizioni richiede l’urgenza di identificare nuovi chemiotipi, potenti e sicuri di inibitori Slack. Gli obiettivi del progetto SMAKC mirano alla progettazione e caratterizzazione di piccole molecole come nuovi potenziali inibitori dei canali SLACK umani. Sfruttando le tecniche di molecular modeling, costruiremo diverse librerie combinatoriali in silico che includono composti da noi sintetizzati che commerciali, progettati per il target Slack e privi di attività di blocco dell’hERG. La progettazione terrà conto anche delle proprietà fisico-chimiche dei composti studiati, evitando così insidie ​​dovute a proprietà sfavorevoli (ad esempio scarsa solubilità o equilibrio idrofilo/lipofilo inappropriato). Le molecole più promettenti verranno selezionate attraverso studi in vitro, compresi esperimenti su specifiche linee cellulari verificando la tossicità sia a livello periferico e centrale che su monostrati cellulari mimando lebarriere intestinali ed ematoencefaliche e attraverso studi in vivo di tossicità acuta su embrioni di pesce zebra, permettendo così di ottenere librerie “pulite”, poiché i composti in esse contenute saranno già caratterizzate per molte delle proprietà che solitamente portano a insidie ​​​​in fase avanzata, in un approccio innovativo alla scoperta di farmaci, ovvero individuare e affrontare le questioni critiche nelle prime fasi della scoperta di farmaci.